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避免与顺铂治疗相关的肾毒性
2023-05-24 15:33:39 生活 -
导读 顺铂被广泛用作化疗剂,用于治疗各种实体瘤,包括膀胱肿瘤、卵巢肿瘤和食管肿瘤。然而,在一种称为半胱氨酸结合 β-裂解酶 1 (CCBL1...
顺铂被广泛用作化疗剂,用于治疗各种实体瘤,包括膀胱肿瘤、卵巢肿瘤和食管肿瘤。然而,在一种称为“半胱氨酸结合 β-裂解酶 1 (CCBL1)”的酶的代谢下,它会转化为“硫醇-顺铂”,这是一种高活性有毒代谢物。尽管顺铂治疗与其他副作用相关,但已知这种代谢物会导致肾脏损伤,因此是顺铂治疗的主要剂量限制性副作用。
作为一种补救措施,积极或静脉内短期给予盐水和甘露醇被认为是一种标准治疗。然而,这些水化方案在许多情况下通常需要住院治疗。为了提高护理标准,来自日本的一组研究人员现在发现,通过芳香酮 2',4',6'-三羟基苯乙酮 (THA) 抑制 CCBL1 介导的顺铂代谢可以降低顺铂的毒性而不影响药物的效力。这项研究由藤田保健大学副教授 Hidetsugu Fujigaki 领导,并于 2023 年 5 月 10 日发表在《分子癌症治疗学》 杂志上。
谈到这项研究,Hidetsugu Fujigaki 副教授和共同作者、藤田保健大学健康科学研究生院的硕士生 Nao Sukeda 说:“使用高通量筛选试验,我们将 THA 鉴定为 CCBL1 的抑制剂。THA 以浓度依赖性方式抑制人类 CCBL1 β-消除活性。”
为此,研究人员首先筛选化合物库以寻找可能的 CCBL1 抑制剂,CCBL1 是负责合成顺铂毒性代谢物的酶。该筛选产生了 THA,一种来自姜科植物姜黄根茎的天然化合物,作为 CCBL1 氨基转移酶活性的抑制剂。他们在用重组人 CCBL1 进行测试时发现 THA 是 CCBL1 活性的抑制剂。
进一步调查,研究人员使用各种实验技术检查了 THA 对顺铂诱导的肾损伤的体外和体内保护作用。例如,他们证明 THA 降低了顺铂对源自产生人类 CCBL1 的猪的健康肾细胞的毒性。此外,研究人员还观察到,THA 不会干扰顺铂减少人源性和小鼠源性癌细胞增殖的能力。
Fujita Health University 健康科学研究生院的 Kuniaki Saito 教授进一步解释说,“在检查 THA 对顺铂引起的肾毒性的预防作用时,我们注意到 THA 减弱了顺铂对汇合肾小管细胞活力的影响,但确实不干扰顺铂诱导的肿瘤细胞系增殖减少,包括小鼠肺癌和人类乳腺癌细胞。”
接下来,研究人员观察到,经过 THA 预处理的小鼠显示,顺铂引起的血尿素氮、肌酐、细胞损伤评分和肾细胞损伤的病理性增加显着减少。重要的是,这种 THA 预处理也不会干扰或不利地影响顺铂在荷瘤小鼠中的抗肿瘤功效。
“这些影响可能归因于抑制 CCBL1 介导的硫醇-顺铂形成。我们的结果表明,THA 可能会预防顺铂引起的肾毒性,并可能为接受基于顺铂的癌症治疗的患者提供一种新策略,” Fujigaki 副教授解释说。
展望未来,研究人员认为 THA 可以促进肾功能受损患者使用顺铂。尽管需要进一步的临床试验,但研究人员认为,THA 预处理可能会改善接受基于顺铂的癌症治疗的患者的生活质量。
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