众所周知，DNA 是生命的蓝图，是有机体促进生命过程所必需的。DNA 会受到各种因素的破坏，例如自由基代谢物、辐射和一些有毒化学物质。由于 DNA 是由两条链组成的分子，因此一条或两条链都可能受损。

单链断裂 (SSB)，发生在两条 DNA 链之一受损或断裂时。这些是相对轻微的损伤，可以通过专门的酶轻松修复，这些酶可以密封断裂并恢复 DNA 分子的完整性。另一方面，双链断裂 (DSB) 是指两条 DNA 链均受损。这些被认为是最严重的 DNA 损伤类型，能够导致基因突变或细胞死亡。

细胞通过多种途径修复 DSB 来维持基因组完整性。在修复DSB的几种机制中，同源重组修复(HR)是一种高度精确且无错误的机制，因为它使用未损坏的姐妹染色单体作为模板来修复DSB。另一方面，通过聚合酶 theta 介导的末端连接 (TMEJ) 修复的 DNA 会导致一些遗传信息的丢失并导致突变。因此，选择合适的 DSB 修复过程以保持基因组完整性至关重要。

但是细胞如何选择正确的修复过程呢?选择过程涉及哪些蛋白质?

由基础科学研究所 (IBS) 基因组完整性中心 (CGI) 主任 MYUNG Kyungjae 教授领导，蔚山国立科学技术研究所 LEE Ja Yil 教授和蔚山国立科学技术研究院 OH Jung-Min 教授的研究团队釜山大学发现，参与DSB修复、错配修复和TMEJ的修复蛋白在DSB修复过程中密切相关并相互作用。

我们的细胞中有多种修复机制，每种修复机制都针对 DNA 损伤的类型。例如，DSB 由 DSB 修复蛋白修复，而错误配对的 DNA 碱基由错配修复蛋白修复。直到现在，大多数研究人员认为特定类型的DNA损伤只能通过其相应的DNA修复机制进行修复。

然而，这项研究表明，以前被认为负责不同修复机制的修复蛋白可以相互作用，以识别受损部位并选择合适的修复机制。

具体而言，据透露，MSH2-MSH3 是一种 DNA 错配修复蛋白，实际上在 DSB 修复过程中起着至关重要的作用。研究人员观察到荧光蛋白标记的 MSH2-MSH3 蛋白向 DSB 位点的募集，并揭示这种运动是通过与称为 SMARCAD1 的染色质重塑蛋白结合而发生的。MSH2-MSH3 与 DSB 的结合促进了 EXO1(核酸外切酶 1)的募集，用于远距离切除受损 DNA。

长程切除后，通过无错HR修复受损DNA。此外，还发现 MSH2-MSH3 的结合抑制了 POLθ 的访问，POLθ 介导了更容易出错的 TMEJ 通路，从而防止了 DSB 修复过程中可能发生的突变。

Myung 主任说：“这项研究揭示了错配修复蛋白 MSH2-MSH3 在调节 DSB 修复方面的新功能，”并补充说，“迄今为止被认为在错配修复、双链断裂中独立起作用的修复蛋白修复和 TMEJ 修复途径现在显示出彼此密切相互作用，以正确维护基因组完整性。”

这项工作于 2023 年 5 月 4 日发表在Nucleic Acids Research上。

标 签：