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了解你的线粒体:对细胞器及其 DNA 的自身免疫

2022-12-23 15:51:10 生活
导读 免疫系统利用其线粒体来自我刺激对感染的先天性和适应性反应。活性氧 (ROS)、免疫原性线粒体 DNA (mtDNA),甚至整个线粒体都以微妙的平...

免疫系统利用其线粒体来自我刺激对感染的先天性和适应性反应。活性氧 (ROS)、免疫原性线粒体 DNA (mtDNA),甚至整个线粒体都以微妙的平衡局部动员起来,以产生炎症作用的热点。当对这些过程的正常限制性反馈受到损害时,通常会出现破坏性的自身免疫反应。

免疫系统不正常的一个常见迹象是血液中存在抗线粒体抗体 (AMA)。例如,在系统性红斑狼疮 (SLE) 中,可以发现多个线粒体区室的 AMA。一些 AMA 靶向通常在线粒体外膜中发现的蛋白质,而另一些则寻找 mtDNA。这里自然出现的问题是,如果线粒体通常生活在线粒体基质的深处,免疫系统如何看待线粒体 DNA。

最近发表在《科学》杂志上的一篇论文提供了一个答案,该论文表明释放的线粒体 DNA 会导致狼疮。简而言之,当线粒体以各种方式受到压力时,mtDNA 会分裂成片段,然后与外膜中的电压依赖性阴离子通道 (VDAC) 结合。这导致单个 VDAC 单体聚集并在其中心形成一个元孔,mtDNA 可以通过该元孔逃逸。一旦进入细胞质,包括单链 DNA 的 Toll 受体和双链 DNA 的 GAS-STING 通路在内的各种非特异性传感器就会释放出全面的 I 型干扰素 (IFN) 反应。

每个 VDAC 单体本身都包含一个高度调谐的通道,可以根据当前的膜电位在任一方向传递不同大小和电荷的关键分子。完全消除 VDAC 功能与更高形式的真核生命不相容。幸运的是,作者发现可以通过使用寡聚化抑制剂 VBIT-4 阻断通道的一种形式(VDAC1 变体)来消除狼疮样免疫激活。

著名歌手海豹患有盘状红斑狼疮。它是一种皮肤形式的狼疮,通常与系统性红斑狼疮有关。作为一般治疗策略,仅干扰 mtDNA 释放可能无法完全消除像 Seal 这样的人可能拥有的所有 AMA。然而,对于其他形式的疾病,如狼疮性肾炎,这种方法可能更有用,因为发现的所有 AMA 似乎都针对双链 mtDNA。

其他类型的自身免疫性疾病,如影响肝脏胆管的疾病,同样可能涉及 AMA。原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎是两种以不同形式的自身抗体为特征的疾病。伟大的 NFL 跑卫沃尔特佩顿所患的硬化性胆管炎与抗核抗体有关。另一方面,胆汁性胆管炎患者具有针对含有丙酮酸脱氢酶复合物 E2 亚基的硫辛酸盐的 AMA。此外,它们通常还具有抗亚硫酸盐氧化酶和糖原磷酸化酶等酶的抗体,这些酶通常与肝线粒体有关。

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